Друга щоденна доза долутегравіру для людей, які приймають стандартне протитуберкульозне лікування, схоже, не є необхідною, повідомляється в південноафриканському рандомізованому дослідженні, опублікованому в журналі Lancet HIV.
Протитуберкульозний препарат рифампіцин може знижувати рівень долутегравіру, тому, коли долутегравір був ліцензований, людям, які приймають долутегравір з рифампіцином, було рекомендовано прийняти додаткову дозу 50 мг через 12 годин після першої добової дози. Оскільки долутегравір майже завжди приймають у складі комбінації з фіксованою дозою в умовах, де туберкульоз поширений серед людей, які живуть з ВІЛ, прийом другої дози вимагає додаткового дозування ліків, складнішої схеми дозування та вищих витрат.
Незважаючи на ліцензійну рекомендацію, яка ґрунтувалася на фармакокінетичному дослідженні за участю здорових добровольців, було незрозуміло, чи є друга доза необхідною для підтримання адекватного рівня долутегравіру в крові. Навіть коли долутегравір приймають один раз на добу з рифампіцином, мінімальний рівень препарату в крові залишається майже в два з половиною рази вищим за мінімальний рівень, необхідний для зниження реплікації вірусу на 90% (IC90).
Велике ретроспективне дослідження в Ботсвані, яке вивчало реальні відповіді на лікування, не виявило різниці в пригніченні вірусного навантаження між людьми, які отримували одну або дві щоденні дози долутегравіру разом з рифампіцином. У цьому дослідженні 44% людей отримували долутегравір один раз на день, незважаючи на рекомендацію приймати його двічі на день, що є переконливою ознакою того, що другу добову дозу важко реалізувати.
Поточні рекомендації щодо лікування базуються на результатах INSPIRING, рандомізованого дослідження фази 3b (після ліцензування), в якому оцінювалася вірусологічна супресія у людей з ВІЛ, які отримують протитуберкульозну терапію і були рандомізовані для прийому ефавіренцу або подвійної дози долутегравіру. Дослідження INSPIRING показало, що ефективним є прийом долутегравіру двічі на день.
Для подальшого вивчення ефективності разової дози у людей, які приймають лікування туберкульозу на основі рифампіцину, професор Гері Маартенс (Gary Maartens) та його колеги розробили дослідження RADIANT-TB. У дослідженні взяли участь 108 людей з ВІЛ, у яких діагностували туберкульоз і які розпочали стандартну схему протитуберкульозного лікування менше ніж три місяці тому. Люди з ВІЛ могли брати участь у дослідженні, якщо їхнє вірусне навантаження перевищувало 1000 копій/мл, кількість CD4 перевищувала 200 (пізніше знизилася до 100), вони не отримували лікування в анамнезі або приймали антиретровірусну терапію менше шести місяців перед перериванням лікування.
Учасники були рандомізовані через вісім-дванадцять тижнів після початку лікування туберкульозу для початку антиретровірусного лікування долутегравіром, тенофовіром дизопроксилом та ламівудином з однією дозою долутегравіру на день у складі комбінації з фіксованою дозою, або для прийому другої дози долутегравіру 50 мг під час їжі через 12 годин після прийому таблетки комбінації з фіксованою дозою. Учасники, рандомізовані на прийом однієї дози долутегравіру, також приймали таблетку плацебо через 12 годин. Учасники приймали призначені їм ліки протягом усього 48-тижневого дослідження, а не лише під час прийому протитуберкульозних препаратів.
Учасниками дослідження були переважно чоловіки (65%), середній вік яких становив 35 років. Більшість (61%) мали вихідне вірусне навантаження понад 100 000 копій/мл, а середній рівень CD4 становив 188 клітин. Дев’ятнадцять відсотків раніше приймали антиретровірусне лікування, але перервали його. На момент рандомізації учасники приймали протитуберкульозну терапію, що складалася з рифампіцину, ізоніазиду, етамбутолу та піразинаміду, в середньому протягом восьми тижнів.
Первинним результатом дослідження було досягнення вірусної супресії на 24-му тижні. Частка учасників з вірусним навантаженням нижче 50 копій/мл була ідентичною в обох групах (83%). Оскільки це було непорівняльне дослідження фази 2b через невелику кількість учасників, яких можна було набрати, параметром оцінки було досягнення вірусологічної супресії в кожній досліджуваній групі щонайменше 70%. Вірусологічна супресія в обох досліджуваних групах перевищила заздалегідь визначену межу.
Дев’ять учасників у кожній групі зазнали вірусологічної невдачі на 24-му тижні. З них двоє в групі подвійної дози та троє в групі стандартної дози мали вірусне навантаження понад 1000 копій на 24-му тижні.
У жодного учасника з вірусологічною невдачею не розвинулися мутації резистентності до інгібіторів інтегрази, хоча один учасник мав потенційну низькорівневу резистентність до ралтегравіру та елвітегравіру на початковому рівні та на 24-му тижні.
Вірусологічна супресія на 24-му тижні була пов’язана з прихильністю до антиретровірусного лікування, що вимірювалося за рівнем тенофовіру дифосфату в зразках сухих плям крові на 24-му тижні (p=0,033).
Учасники приймали протитуберкульозне лікування в середньому 16 тижнів після рандомізації. На 4-му тижні всі учасники групи подвійної дози долутегравіру мали рівні долутегравіру вище ВМН (IC90) порівняно з 75% учасників групи стандартної дози (p=0,0051), а на 24-му тижні всі учасники мали рівні долутегравіру вище ВМН (IC90).
Спостерігалася тенденція до збільшення частоти безсоння в групі подвійної дози (20% проти 8%), але з часом цей побічний ефект зменшився. Не було суттєвої різниці в побічних ефектах 3 або 4 ступеня напередодні лікування.
Нагадаємо, Подвійна терапія на основі долутегравіру довела свою ефективність. Дані реального звіту за шість років, зібрані від людей з ВІЛ, які перейшли на схеми лікування двома препаратами на основі долутегравіру, підтвердили ефективність, порівнянну зі схемами лікування трьома препаратами. Це узгоджується з попередніми висновками клінічних випробувань.