Небольшие имплантаты, содержащие ислатравир, которые вводятся под кожу, могут однажды стать средством длительного действия для профилактики ВИЧ (PrEP), согласно результатам исследования, представленным на 30-й Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2023) в Сиэтле.
Одна группа исследователей протестировала многоразовый имплантат, который может действовать в течение нескольких лет, а другая группа исследовала биоразлагаемый имплантат. Оба имплантата защищали самок макак от вагинальной инфекции SHIV — гибридного вируса симулянта и человека, схожего с ВИЧ, а многоразовый имплантат также защищал самцов макак от ректальной инфекции.
Ежедневный или по требованию пероральный PrEP и инъекции каботегравира длительного действия, применяемые раз в месяц или раз в два месяца, являются высокоэффективными средствами профилактики ВИЧ. Однако до сих пор применение PrEP было ограниченным, что заставило исследователей разработать новые методы, включая вагинальные кольца, растворяющиеся ректальные и вагинальные вставки и имплантаты длительного действия, содержащие антиретровирусные препараты.
Необходимо больше средств профилактики, чтобы каждый человек, подверженный риску заражения ВИЧ, мог найти метод, который впишется в его жизнь. «Нам необходимо расширить доступ к PrEP, предоставляя множество вариантов, чтобы повысить стойкость и приверженность», — сказал журналистам на брифинге для СМИ CROI профессор Алессандро Граттони из Хьюстонского методистского исследовательского института в Техасе.
По словам Граттони, инъекционные препараты длительного действия для профилактики ВИЧ-инфекции имеют недостаток, заключающийся в снижении уровня препарата с течением времени, с длинным «длинным хвостом», когда уровень слишком низок, чтобы предотвратить заражение, но может быть достаточно высоким, чтобы вызвать устойчивость к препарату, если человек все-таки заразится ВИЧ. Более того, их нельзя удалить в случае медицинских осложнений.
Другой подкожный имплантат ислатравира, разработанный исследователями компании Merck, содержит достаточное количество препарата, чтобы обеспечить защиту как минимум на год, но для его дальнейшего использования потребуются повторные небольшие хирургические процедуры, чтобы удалить старый имплантат и заменить его новым. Этот имплантат продемонстрировал благоприятную фармакокинетику и безопасность в одном из ранних исследований на людях, но его текущее состояние неизвестно.
Многоразовый имплантат ислатравира
Многоразовый имплантат может преодолеть эти ограничения. Граттони и его коллеги разработали биосовместимый имплантат, основанный на технологии нанофлюидных кремниевых мембран. Экспериментальный имплантат длиной около 20 мм и шириной 10 мм предназначен для введения под кожу, например, на внутренней стороне плеча. Для его пополнения одна игла вводится через кожу, чтобы заполнить первый порт имплантата, а другая игла используется для забора лишней жидкости из второго порта, пояснил Граттони. По его словам, эту процедуру может выполнить обученная медсестра.
В фармакокинетическом исследовании имплантаты вводились под кожу на спине обезьян, и концентрация препарата измерялась в течение определенного времени. По словам Граттони, имплантат обеспечивал устойчивое высвобождение ислатравира, причем скорость высвобождения была одинаковой у самцов и самок животных. Постоянный уровень ислатравира в плазме крови, превышающий уровень, установленный для защиты от PrEP, поддерживался более 20 месяцев. Уровни трифосфата ислатравира в клетках периферической крови также были постоянными, но они были примерно в два раза выше у самцов по сравнению с самками (0,66 против 0,33 пмоль/106 КМП, соответственно).
Имплантаты в целом хорошо переносились, вызывая легкое местное воспаление тканей, но без признаков системной токсичности. По словам Граттони, заметных побочных явлений не наблюдалось даже при высоких дозах ислатравира.
Затем исследователи подвергли животных повторному воздействию SHIV в малых дозах. Шесть обезьян-самцов получили 10 ректальных инъекций раз в неделю, а шесть самок получили такое же количество вагинальных инъекций. Ни одна из обезьян с имплантатами из ислатравира не заразилась, что позволило исследователям сделать вывод о том, что имплантаты «обеспечивают 100% защиту от ректальной и вагинальной инфекции». Напротив, все контрольные обезьяны, не получившие активных имплантатов, были инфицированы.
«Наш нанофлюидический имплантат ислатравира является перспективной технологией для профилактики ВИЧ, которая может улучшить усвоение, приверженность и внедрение PrEP», — заключили исследователи.
Биоразлагаемый имплантат ислатравира
Во втором исследовании доктор Мишель Дейли из Центра по контролю и профилактике заболеваний США и его коллеги оценивали имплантаты илатравира, изготовленные из поликапролактона, биоразлагаемого полимера. Имплантаты содержали около 46 мг ислатравира со скоростью высвобождения 83 мкг/день. Дейли отметил, что потенциально можно сочетать ислатравир с контрацептивами в одном имплантате.
Шесть самок макак получили два 25-миллиметровых имплантата, по одному под кожу каждой верхней руки. После пяти недель фармакокинетического мониторинга их подвергали вагинальному воздействию SHIV дважды в неделю в течение шести недель. Затем один имплантат был удален, за ними наблюдали еще пять недель, а затем снова подвергли воздействию SHIV.
Уровень ислатравира был выше, когда обезьяны имели два имплантата, но он оставался адекватным даже при одном. По словам Дейли, концентрация в плазме была аналогична той, которая наблюдается при однократном ежедневном пероральном приеме ислатравира у людей. Исследователи планируют измерить уровень трифосфата ислатравира в клетках периферической крови.
И в этом случае имплантаты хорошо переносились. У большинства животных не было никаких реакций в месте установки имплантата, но у одного животного развилось легкое покраснение. Биопсия кожи после удаления имплантата была «ничем не примечательной», по словам Дейли.
Ни одна из шести обезьян не заразилась после 12 воздействий SHIV, пока у них были установлены два имплантата. После удаления одного имплантата заразилось одно из шести животных. Единственный прорыв произошел через шесть недель после последнего воздействия SHIV, и у этой обезьяны был самый низкий уровень ислатравира. Все шесть обезьян с плацебо-имплантами были инфицированы.
Хотя результаты этих исследований многообещающие, судьба ислатравира остается неясной. В декабре 2021 года испытания ислатравира для лечения ВИЧ были частично приостановлены, а испытания PrEP были полностью приостановлены после того, как у ВИЧ-положительных участников исследования снизилось количество CD4, а у ВИЧ-отрицательных добровольцев — общее количество лимфоцитов.
В сентябре прошлого года компания Merck объявила, что начнет новые испытания лечения с использованием более низкой дозы ислатравира, но исследования ислатравира для PrEP будут прекращены. В то время компания не упоминала о планах в отношении имплантатов с илатравиром. На презентации CROI, посвященной влиянию илатравира на лимфоциты, доктор Кэтлин Сквайрс из Merck сказала, что компания «рассматривает возможности» для имплантата и каковы будут следующие шаги.
Исследование Дейли расширит оценку безопасности и включит мониторинг лимфоцитов и клеток CD4. Ислатравир — очень перспективный препарат с хорошим профилем безопасности, и он считает, что «есть возможности для его дальнейшего применения», — считает Граттони.
Напомним, в рамках 11-й Международной научной конференции IAS 2021 компания Merck представила результаты второй фазы испытания ислатравира. В процессе испытания случаев заражения ВИЧ зафиксировано не было. Пероральный ISL 60 мг и 120 мг хорошо переносился участниками в течение 24 недель исследования и достиг заранее заданного порогового значения для профилактики ВИЧ.
Снижение количества лейкоцитов у людей, принимающих ислатравир, не связано с более высокой частотой инфекций. Комбинация доравирина и ислатравира так же эффективна, как и существующее лечение, для поддержания вирусной супрессии