Суппозиторий, предназначенный для ПКП или ДКП и содержащий антиретровирусные препараты элвитегравир и тенофовир алафенамид (ТАФ), был безопасен для использования и производил уровни препарата в ректальных тканях, которые оставались значительно выше защитных уровней в течение дня, а в случае тенофовира, более трех дней.
Первое исследование безопасности ректального использования вкладыша для человека было представлено на этой неделе на 30-й конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2023) доктором Шарон Риддлер из Университета Питтсбурга. Данные о вагинальном использовании вкладыша, представленные в 2021 году на конференции HIVR4P, показали аналогичные результаты.
Вставка предназначена для осторожного введения во влагалище или прямую кишку, где она растворяется в течение нескольких часов. Он выглядит как оральная таблетка и довольно мал – около 1,5 см в длину и менее 1 см в ширину. Вкладыш содержит 60 миллиграммов (мг) элвитегравира и 20 мг TAF.
Исследования на животных, опубликованные в прошлом году, показали, что он на 100% эффективен в качестве ПКП и на 91% эффективен в качестве ДКП у обезьян, которым вагинально вводили вирус SHIV, аналогичный человеческому. Другое исследование показало, что та же доза была эффективна только на 73% у обезьян, которым вводили ректально , но этот показатель увеличился до 93%, когда использовалась двойная доза — две вставки.
В фазе I исследования на людях, представленном во вторник, исследователи оценивали безопасность и фармакокинетику (уровни лекарственного средства) одной вставки в течение 72 часов после ректального введения. Затем исследование повторяли с использованием двух вставок. В исследовании приняли участие 23 ВИЧ-отрицательных человека, 17 мужчин и 6 женщин, из них 21 человек получил однократную дозу и 19 — двойную дозу.
Регистрировались все нежелательные явления 2-й степени (легкие, но заметные) и выше. Уровни препарата измеряли в крови, ректальной жидкости, цервиковагинальной жидкости (если применимо) и в образцах ректальной ткани, а также уровни тенофовира дифосфата (TFV-dp) в клетках ректальной ткани – это активное вещество, в которое TAF превращается при попадании в организм. клетка. Образцы брали через один, два, четыре и шесть часов после введения дозы во время первого исследовательского визита, а затем во время повторных посещений через 24, 48 и 72 часа после введения дозы.
Средний возраст участников был 34 года, а их средний ИМТ был довольно высоким – 30,8 кг/м 2 . Восемь были чернокожими, 13 белыми и двое других.
Было замечено только одно нежелательное явление 2-й степени, связанное с препаратом: легкое анальное воспаление, наблюдаемое после однократного приема, которое вскоре разрешилось.
Измерения уровня препарата в жидкостях и тканях показали, как и в вагинальном исследовании, что уровни элвитегравира сохранялись в течение 24 часов, но затем снижались; Уровни TAF в крови снизились, но уровни TFV-dp в образцах тканей практически не изменились. Уровни после приема двойной дозы существенно не отличались от уровней после приема разовой дозы. Во внутриклеточных образцах уровни TFV-dp поддерживались выше уровня, расцениваемого как эквивалент перорального приема TAF семь дней в неделю в течение 48 часов. К 72 часам четыре из девяти образцов, взятых и проанализированных после однократной дозы, были ниже этого уровня, а три — ниже уровня, эквивалентного четырем пероральным дозам в неделю. Но после двойной дозы восемь из восьми образцов все еще были выше уровня пероральной дозы семь дней в неделю через 72 часа.
Ранняя оценка эффективности была сделана с использованием так называемой модели ex-vivo . Это означает, что образцы ректальной ткани подвергались воздействию 100% инфицирующих доз ВИЧ в лабораторной чашке, а затем либо инкубировались с препаратом, либо, в качестве контроля, с физиологическим раствором. Затем были взяты показания количества антигена ВИЧ p24 — первого вирусного белка, который будет продуцироваться при репликации.
После дозы, эквивалентной одному имплантату, уровни p24 были в 40 раз ниже, чем в контроле, через два часа, но только в 16 раз ниже через 72 часа. Однако после двойной дозы p24 был в 100 раз ниже, чем в контроле, через два часа и еще в 50 раз ниже через 72 часа.
Шэрон Риддлер пришла к выводу, что эти многообещающие результаты оправдывают дальнейшую оценку вкладыша элвитегравир/тенофовир как нового вида ПКП и ДКП.