Два клинических испытания показали, что однократное введение генетически модифицированных клеток CD4 увеличивает их количество, уменьшает размер резервуара ВИЧ и контролирует вирусную нагрузку на протяжении от нескольких недель до нескольких лет.
Доктор Ана Энрикес из Университета Эмори представила результаты исследования на 30-й Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2023) в Сиэтле.
Только несколько человек, включая так называемых «берлинских» и «лондонских» пациентов, функционально излечились от ВИЧ после трансплантации стволовых клеток от доноров с определенной генетической мутацией, в результате которой на клетках CD4 отсутствуют рецепторы CCR5, через которые в организм проникает большинство типов ВИЧ.
«Хотя эта терапия кажется очень эффективной для таких пациентов, она громоздка, дорога и доступна не всем людям, живущим с ВИЧ», — говорит Ана Энрикес. Эти ограничения сводятся к трем основным факторам: этот вид трансплантации проводится только в рамках лечения рака, он зависит от доноров, которые от природы имеют эту мутацию, и мутация встречается редко.
Работа Энрикес и ее коллег направлена на создание терапии, которая устранит эти пробелы. По их технологии у людей с ВИЧ забирают кровь, фильтруют и удаляют из организма клетки CD4, а затем возвращают оставшуюся кровь в организм. В лаборатории собранные клетки CD4 подвергаются генетической модификации с помощью нуклеазы с «цинковым пальцем», которая прерывает последовательность гена CCR5, навсегда отключая его в клетках. Затем клетки с дефицитом CCR5, получившие название SB-728-T, вливаются обратно в организм человека. Десять лет назад клиническая фаза 1 показала, что инфузии безопасны и хорошо переносятся.
Энрикес обобщил результаты двух клинических испытаний, которые были опубликованы в виде препринта в 2021 году, но еще не рассмотрены другими учеными. В первом испытании (SB-728-902) девяти людям, отнесенным к категории «иммунных неответчиков», была сделана однократная инфузия, что означает людей с ВИЧ, у которых сохраняется относительно низкий уровень CD4 даже после нескольких лет приема антиретровирусной терапии (АРТ). У этих девяти человек уровень CD4 на момент начала исследования составлял от 200 до 500, и они продолжали АРТ в течение четырехлетнего периода наблюдения.
В соответствии с ранее полученными результатами, после введения препарата у участников наблюдалось увеличение количества CD4, которое значительно превышало исходный уровень (+162) в течение трех-четырех лет. Кроме того, у четырех из девяти участников наблюдалось 90%-ное сокращение резервуара ВИЧ, измеряемое по количеству копий ДНК ВИЧ на миллион клеток.
Чтобы выяснить, почему вливания сократили резервуар, исследователи проанализировали CD4-клетки участников и обнаружили уникальный тип, который проявляет свойства долгоживущих, самообновляющихся CD4-клеток памяти под названием Tscm. Энрикес сообщила, что этих уникальных клеток не было в образцах, взятых до генной терапии, но они обнаруживались в течение четырех лет после инфузии, что позволяет предположить, что эти клетки способствуют защитному эффекту.
Однако остается открытым вопрос, могут ли инфузии привести к долгосрочному подавлению ВИЧ в отсутствие АРТ. Во втором клиническом испытании (SB-728-1101) оценивались девять человек, которые сначала получали нарастающие дозы циклофосфамида — препарата, используемого в качестве химиотерапии для лечения рака — для стимулирования выработки клеток CD4+. Затем группа получила однократную инфузию генетически модифицированных CD4-клеток и через шесть недель прекратила АРТ. У четырех человек на 22-й неделе вирусная нагрузка была на уровне или выше 10 000, и они возобновили АРТ. У остальных пяти человек вирусная нагрузка была ниже, и они продолжали прерывать лечение в общей сложности не менее 12 месяцев. Один из этих пяти человек смог поддерживать вирусную нагрузку на уровне около 100 в течение пяти лет после получения одной инфузии. Однако авторы исследования отмечают, что этот человек родился с одной копией мутации, из-за которой на клетках CD4 отсутствуют рецепторы CCR5, что, возможно, повлияло на его способность поддерживать вирусный контроль.
Анализ показал, что у участников, которые поддерживали перерыв в лечении в течение как минимум 12 месяцев, уровень уникальных клеток CD4, выявленных в предыдущем исследовании, был выше по сравнению с другими участниками. Кроме того, исследователи обнаружили, что наличие этих клеток соответствовало более низкой вирусной нагрузке.
Энрикес отметил на пресс-конференции, что масштабируемость процесса инфузии остается проблемой, поскольку он требует сложного процесса забора и фильтрации крови. Исследователи ищут финансирование для разработки способов упрощения и ускорения процесса, чтобы они могли протестировать его на больших группах.