Соотсетствующее исследование представлено на 30-й конференции по ретровирусам и Оппортунистическим инфекциям (CROI 2023) в Сиэтле.
Профессор Джозеф Эрон из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл сообщил, что 90% участников исследования, которые получали инъекции ленакапавира плюс инфузии антител теропавимаб и зинлирвимаб, сохраняли неопределяемую вирусную нагрузку через шесть месяцев после прекращения существующей антиретровирусной терапии. Эти результаты, по словам Эрон, «демонстрируют, что мы можем предложить длительно действующее [вирусное] подавление, но многое еще предстоит сделать».
Ленакапавир от Gilead Sciences — это ингибитор капсида ВИЧ, который разрушает конусообразную оболочку, окружающую вирусный генетический материал и основные ферменты. Поскольку он работает иначе, чем существующие лекарства, он остается активным против вируса, который выработал устойчивость к другим классам антиретровирусных препаратов, а его длительный период полураспада означает, что его можно принимать всего два раза в год.
Ленакапавир был одобрен Европейской комиссией в августе 2022 г. и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в декабре 2022 г. для лечения людей с ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью. в первый раз.
В исследовании фазы II/III CAPELLA оценивались инъекции ленакапавира два раза в год в сочетании с оптимизированным фоновым режимом у 72 человек с большим опытом лечения и высокорезистентным ВИЧ, которые не могли поддерживать вирусную супрессию с помощью существующих препаратов. На прошлогоднем CROI исследователи сообщили о 52-недельных результатах рандомизированной когорты исследования, показывающих, что 83% имели вирусную нагрузку ниже 50, увеличиваясь до 94% у тех, кто принимал два или более активных агента в фоновом режиме.
В исследовании II фазы CALIBRATE 183 человека, ранее не получавших лечения, были случайным образом распределены для получения ежедневного перорального ленакапавира или инъекций ленакапавира два раза в год в сочетании с ежедневным пероральным антиретровирусным лечением или стандартного перорального режима (Biktarvy ) . Как сообщалось на прошлогоднем CROI и в недавнем выпуске The Lancet HIV , от 85% до 90% людей, которые получали инъекции ленакапавира плюс тенофовир алафенамид или ингибитор интегразы биктегравир, имели неопределяемую вирусную нагрузку через 54 недели.
Результаты этих двух исследований показывают, что ленакапавир потенциально можно использовать в качестве компонента схемы лечения длительного действия, но в настоящее время нет других препаратов, которые можно было бы назначать с таким длительным интервалом. Утвержденная схема с самой продолжительной продолжительностью, инъекционный каботегравир ( Vocabria ) и рилпивирин ( Rekambys ) компании ViiV Healthcare вводится один раз в месяц или раз в два месяца.
Испытание ленакапавира плюс ислатравира, экспериментального нуклеозидного ингибитора транслокации обратной транслокации длительного действия Merck, было приостановлено в декабре 2021 года из-за необъяснимых побочных эффектов, но исследование будет возобновлено с использованием более низкой дозы ислатравира.
Ленакапавир плюс bnAbs
Комбинация ленакапавира с длительно действующими нейтрализующими антителами широкого спектра действия (bnAbs) может быть еще одним вариантом для обеспечения полной схемы пролонгированного действия. Эти специализированные антитела, первоначально полученные от людей с сильным естественным иммунным ответом на ВИЧ, связываются с частями вируса, которые не сильно изменяются по мере его эволюции. Ранние исследования показывают, что bnAb могут иметь потенциал для профилактики ВИЧ и долгосрочной ремиссии . Однако они склонны к резистентности , поэтому они, вероятно, лучше всего работают в комбинированных схемах.
Эрон и его коллеги оценивали режим приема ленакапавира и двух bnAb каждые шесть месяцев. Теропавимаб (GS-5423) получен из bnAb, получившего название 3BNC117, который нацелен на сайт связывания CD4 на шипах ВИЧ, которые вирус использует для проникновения в клетки. Зинлирвимаб (GS-2872) получают из bnAb под названием 10-1074, которое связывается с петлей V3 белка gp120 ВИЧ. Оба bnAb были модифицированы, чтобы увеличить период их полувыведения и сделать возможным менее частое введение. По словам Эрон, более половины ВИЧ клады B высокочувствительны к обоим антителам, а более 90% высокочувствительны к одному или другому в приемлемой дозе.
Это клиническое исследование фазы Ib ( NCT04811040) зарегистрировал 21 человека с ВИЧ, которые получали антиретровирусную терапию с подавлением вируса в течение не менее 18 месяцев, имели текущее количество CD4 выше 500 и никогда не имели количество CD4 ниже 350. Они были протестированы, чтобы убедиться, что их ВИЧ чувствителен к обоим антителам. . Из 124 человек, первоначально прошедших скрининг, только 55 соответствовали критериям восприимчивости. Из них 34 не были включены в исследование из-за временного прекращения приема ленакапавира или по другим причинам.
Все участники, кроме трех, были мужчинами, и большинство из них были белыми. Средний возраст составлял 44 года, у них был диагностирован ВИЧ в среднем 8,2 года, а на антиретровирусной терапии — в среднем 2,6 года.
В первый день исследования, после прекращения их текущего антиретровирусного режима, все участники получили пероральную нагрузочную дозу ленакапавира (повторили на второй день), две подкожные инъекции ленакапавира и внутривенную инфузию теропавимаба (30 мг/кг). Кроме того, они были случайным образом распределены для получения либо 10 мг/кг, либо 30 мг/кг зинлирвимаба. Десять человек в каждой группе получили все запланированные дозы и были включены в анализ.
Вирусную нагрузку измеряли каждые четыре недели. Первоначально предполагалось, что исследование будет продолжаться в течение года, после чего участники возобновят свой предыдущий режим антиретровирусной терапии. Однако, когда ленакапавир стал недоступен из-за клинической приостановки, исследование было остановлено на 26 неделе, после всего одной дозы трех препаратов, пояснил Эрон.
Ленакапавир, теропавимаб и зинлирвимаб (при использовании любой дозы) оставались значительно выше терапевтических уровней до 26 недель. На тот момент у 90% участников обеих групп сохранялась вирусная супрессия. По словам Эрон, один человек, получивший более высокую дозу зинлирвимаба, решил, что предпочитает таблетки, и вышел из исследования через 12 недель. У одного человека в группе с более низкой дозой наблюдался рикошет вируса, который был повторно подавлен после того, как он возобновил свой исходный режим. Количество CD4 оставалось стабильным в обеих группах.
Лечение было безопасным и в целом хорошо переносилось. Серьезных или опасных для жизни нежелательных явлений или клинически значимых отклонений лабораторных показателей не было, и никто не выбыл из исследования из-за нежелательных явлений. Наиболее частым побочным эффектом были реакции в месте инъекции, такие как боль, покраснение, отек или узелки. Большинство из них были легкими или умеренными, хотя у одного человека развился целлюлит.
«Это исследование демонстрирует, что комбинация bnAbs теропавимаба и зинлирвимаба вместе с ленакапавиром может поддерживать вирусную супрессию в течение шести месяцев у отдельных людей с ВИЧ», — заключили исследователи.
Клинические испытания фазы II ( NCT05729568 ) начнутся в этом году, чтобы увидеть, можно ли поддерживать вирусную супрессию, когда режим продолжается в течение более длительного времени с многократными дозами два раза в год.
Выступая на брифинге для прессы, Эрон сказал: «Мы перешли от того, чтобы просить пациентов просыпаться каждые четыре часа, чтобы принять зидовудин [AZT], к комбинированному лечению с 15–20 таблетками в день, и теперь у нас есть возможность проводить терапию. каждые полгода».