Снижение количества лейкоцитов у людей, принимающих экспериментальный препарат против ВИЧ — ислатравир (islatravir), не связано с более высокой частотой инфекций.
Как сообщили исследователи на 30-й Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2023), комбинация доравирина и ислатравира так же эффективна, как и существующее лечение, для поддержания вирусной супрессии
Что такое ислатравир?
Ислатравир — это первый препарат нового класса, называемого нуклеозидными ингибиторами обратного транскриптазного переноса (NRTTI). Он выводится из организма медленно, что потенциально позволяет использовать ежемесячные дозировки. Однако клиническая разработка была приостановлена в ноябре 2021 года, когда препарат был связан с падением уровня белых кровяных телец, включая лимфоциты (такие как клетки CD4) и В-клетки (которые генерируют антитела). Оказалось, что эти изменения связаны с дозой, поэтому в последующих исследованиях начали изучать использование более низкой дозы препарата, принимаемой один раз в день. Ислатравир разрабатывается как часть одноразовой ежедневной комбинации с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы доравирином.
Переход с супрессивной антиретровирусной терапии на доравирин/ислатравир
Для исследований фазы 3 была выбрана суточная доза ислатравира 0,75 мг, после чего разработка была приостановлена. Считалось, что этой дозы достаточно для достижения вирусной супрессии как у ранее не лечившихся, так и у людей с большим опытом лечения.
Профессор Жан-Мишель Молина из Парижского университета сообщил о результатах 48-недельного исследования, в котором люди с подавленным вирусом и без истории неудач лечения были рандомизированы для продолжения лечения или перехода на доравирин/ислатравир. В этом исследовании лечение проводилось открыто, поэтому все участники и врачи были осведомлены о том, какое лечение проводится.
В исследовании приняли участие 672 человека в 15 странах. Женщины составляли чуть более трети участников (36%), около 26% участников были чернокожими или афроамериканцами, а средний срок приема антиретровирусных препаратов составлял 2,7 года. Менее чем у 10% участников уровень CD4 был ниже 350.
Анализ первичных результатов показал, что переход на доравирин/ислатравир не уступает продолжению существующей схемы лечения на 48-й неделе; 95% участников группы доравирина/ислатравира и 94% участников группы без перехода сохраняли вирусную нагрузку ниже 50. В группе доравирина/ислатравира не было случаев вирусного рецидива выше 50, но у трех человек произошел вирусный рецидив на прежней схеме лечения.
К 48-й неделе количество CD4 выросло в среднем на 30 в группе без перехода, но снизилось в среднем на 38 в группе доравирина/ислатравира. Однако компания Molina заявила, что эта разница не имеет клинического значения, так как среднее количество CD4 в группе доравирина/ислатравира составляло 677 на 48-й неделе.
Общее количество лимфоцитов снизилось на 10% в группе доравирина/ислатравира к 48-й неделе и осталось стабильным в группе без перехода, но анализ неблагоприятных событий показал, что это не привело к клинической разнице в инфекциях во время исследования. У 33% пациентов в каждой группе во время исследования развилась инфекция, и не было разницы в показателях COVID-19 между группами исследования (5%).
В группе доравирина/ислатравира произошло одно серьезное нежелательное явление, связанное с приемом препарата, и пять участников в этой группе прекратили исследование из-за нежелательных явлений, связанных с приемом препарата, в то время как в группе без перехода ни один участник не прекратил исследование.
Переход с препарата Биктарви на доравирин/ислатравир
Второе исследование по переходу было плацебо-контролируемым рандомизированным сравнением биктегравира / тенофовира алафенамида / эмтрицитабина (биктарви) с доравирином / ислатравиром. В исследовании приняли участие 641 человек с подавленной вирусной нагрузкой и без истории неудач в лечении. Среди участников исследования преобладали мужчины, три четверти были белыми, 18% — чернокожими или афроамериканцами, и примерно у 90% количество CD4 на момент начала исследования было выше 350. Участники принимали биктарви в течение 14 месяцев.
Анализ первичных результатов показал, что переход на доравирин/ислатравир не уступает продолжению приема препарата; 93% участников группы доравирина/ислатравира и 94% участников группы без перехода сохраняли вирусную нагрузку ниже 50 на 48-й неделе. У одного участника в группе доравирина/ислатравира вирусная нагрузка превысила 200. В образцах крови, взятых во время обнаружения вирусного рецидива, не было обнаружено ислатравира, что свидетельствует о несоблюдении режима лечения. Пять процентов пациентов в каждой группе прекратили лечение из-за нежелательных явлений, вышли из исследования или были потеряны для последующего наблюдения.
К 48-й неделе количество CD4 выросло в среднем на 40 в группе без перехода, но снизилось в среднем на 19 в группе с доравирином/ислатравиром. Как и в исследовании, описанном ранее, эта разница не была клинически значимой. На 48-й неделе среднее количество CD4 в группе доравирина/ислатравира составило 661.
Общее количество лимфоцитов оставалось стабильным в группе без замены, но снизилось на 8% в группе с доравирином/ислатравиром. Как и в другом исследовании, не было разницы в частоте инфекций (31% против 30%) или COVID-19 (6%) между двумя группами исследования, что говорит о том, что изменение общего количества лимфоцитов не было клинически значимым.
Разницы в частоте серьезных нежелательных явлений, связанных с приемом препарата, между двумя группами исследования не было.
Изменения лимфоцитов во время лечения ислатравиром: что показывают остановленные исследования?
Доктор Кэтлин Сквайрс из компании Merck сообщила об изменениях лимфоцитов в клинических исследованиях ислатравира для лечения или профилактики, в которых приняли участие около 2300 человек. Трифосфат ислатравира накапливается в лимфоцитах и вызывает гибель клеток при очень высоких концентрациях препарата. В исследованиях PrEP с применением ислатравира тестировались ежемесячные дозы 60 мг или 120 мг. В этих исследованиях общее количество лимфоцитов снизилось примерно на 20%.
В исследованиях, в которых для лечения использовалась доза 20 мг один раз в неделю, общее количество лимфоцитов снизилось на 30% к 24-й неделе. Но в исследованиях, где для лечения использовалась доза 0,75 мг, общее количество лимфоцитов снизилось на 5-10% и стабилизировалось после 48 недель лечения, что свидетельствует о сильной зависимости между более высокой дозой и степенью снижения количества лимфоцитов.
Исследования фазы 2b по изменению дозы показали, что доза 0,25 мг не оказывает негативного влияния на количество лимфоцитов или CD4 и является такой же эффективной, как и более высокие дозы. Эта доза теперь используется в комбинации с доравирином в исследованиях фазы 3, объявила компания-разработчик Merck во время CROI 2023. В двух исследованиях будет оцениваться переход с супрессивных антиретровирусных схем на доравирин/ислатравир, а в одном исследовании комбинация будет оцениваться у ранее не лечившихся людей. В другом исследовании новый режим дозирования будет предложен людям, получавшим дозу 0,75 мг ислатравира в предыдущих исследованиях.