Вторая ежедневная доза долутегравира для людей, принимающих стандартное лечение туберкулеза, кажется излишней, сообщается в рандомизированном южноафриканском исследовании, опубликованном в журнале Lancet HIV.
Противотуберкулезный препарат рифампицин может снижать уровень долутегравира, поэтому, когда долутегравир был лицензирован, людям, принимающим долутегравир с рифампицином, было рекомендовано принимать дополнительную дозу 50 мг через 12 часов после первой ежедневной дозы. Поскольку долутегравир почти всегда принимается как часть комбинации с фиксированной дозой в условиях, когда туберкулез распространен среди людей с ВИЧ, назначение второй дозы требует дополнительного отпуска лекарств, более сложной схемы дозирования и более высоких затрат.
Несмотря на лицензионную рекомендацию, основанную на фармакокинетическом исследовании на здоровых добровольцах, до сих пор неясно, является ли вторая доза необходимой для поддержания адекватного уровня долутегравира в крови. Даже когда долутегравир принимается один раз в день вместе с рифампицином, минимальный уровень в крови остается почти в два с половиной раза выше минимального уровня, необходимого для снижения вирусной репликации на 90% (IC90).
Крупное ретроспективное исследование в Ботсване, в котором изучались реальные результаты лечения, не выявило разницы в подавлении вирусной нагрузки у людей, получавших одну или две ежедневные дозы долутегравира вместе с рифампицином. В этом исследовании 44% людей получали долутегравир один раз в день, несмотря на рекомендацию о двухразовом приеме, что является убедительным признаком того, что вторую суточную дозу трудно применить.
Текущие рекомендации по лечению основаны на результатах рандомизированного исследования INSPIRING фазы 3b (после получения лицензии), в котором оценивалась вирусологическая супрессия у людей с ВИЧ при лечении туберкулеза, рандомизированных для получения либо эфавиренза, либо двойной дозы долутегравира. INSPIRING показало, что дозировка долутегравира два раза в день была эффективной.
Для дальнейшего изучения однократного ежедневного приема препарата у людей, принимающих лечение туберкулеза на основе рифампицина, профессор Гэри Маартенс и его коллеги провели исследование RADIANT-TB. В исследовании приняли участие 108 человек с ВИЧ, у которых был диагностирован туберкулез и которые начали стандартную схему лечения туберкулеза менее трех месяцев назад. Люди с ВИЧ могли принять участие в исследовании, если их вирусная нагрузка превышала 1 000 копий/мл, количество CD4 превышало 200 (позднее было снижено до 100), они не получали ранее лечения или принимали антиретровирусную терапию менее шести месяцев до прерывания лечения.
Через восемь-двенадцать недель после начала лечения туберкулеза участники были рандомизированы для начала антиретровирусной терапии долутегравиром, тенофовиром дизопроксилом и ламивудином, принимая либо одну дозу долутегравира в день в составе фиксированной комбинации доз, либо вторую дозу долутегравира 50 мг во время еды, через 12 часов после приема таблетки фиксированной комбинации доз. Люди, рандомизированные на одну дозу долутегравира, также принимали таблетку плацебо через 12 часов. Участники принимали назначенные им препараты в течение 48 недель исследования, а не только во время приема противотуберкулезных препаратов.
Среди участников исследования преобладали мужчины (65%), средний возраст составлял 35 лет. У большинства (61%) исходная вирусная нагрузка превышала 100 000 копий/мл, а средний уровень CD4 составлял 188 клеток. Девятнадцать процентов ранее принимали антиретровирусную терапию, но прервали лечение. На момент рандомизации участники принимали противотуберкулезное лечение, состоящее из рифампицина, изониазида, этамбутола и пиразинамида, в среднем в течение восьми недель.
Первичным результатом исследования была вирусная супрессия на 24-й неделе. Доля участников с вирусной нагрузкой ниже 50 копий/мл была одинаковой в двух группах исследования (83%). Поскольку это было несравнительное исследование фазы 2b из-за небольшого количества участников, которых удалось набрать, параметром для оценки было достижение вирусологической супрессии в каждой группе исследования не менее 70%. Вирусологическая супрессия в обеих группах исследования превысила заданный предел.
У девяти участников в каждой группе исследования наблюдалась вирусологическая неудача на 24-й неделе. Из них у двух участников в группе с двойной дозой и у трех участников в группе со стандартной дозой вирусная нагрузка на 24-й неделе превысила 1000 копий.
Ни у одного участника с вирусологической неудачей не развились мутации устойчивости к ингибиторам интегразы, хотя у одного участника была потенциальная низкоуровневая устойчивость к ралтегравиру и элвитегравиру на исходном уровне и на 24-й неделе.
Вирусологическая супрессия на 24-й неделе была связана с приверженностью антиретровирусной терапии, что определялось уровнем тенофовира дифосфата в образцах высушенного пятна крови на 24-й неделе (p=0,033).
Участники принимали противотуберкулезное лечение в течение 16 недель после рандомизации. На 4-й неделе у всех участников, получавших двойную дозу долутегравира, уровень долутегравира превышал IC90 по сравнению с 75% участников, получавших стандартную дозу (p=0,0051), а на 24-й неделе у всех участников уровень долутегравира превышал IC90.
Наблюдалась тенденция к увеличению частоты бессонницы в группе с двойной дозой (20% против 8%), но этот побочный эффект со временем уменьшился. Не было значительной разницы в количестве нежелательных явлений 3 или 4 степени.
Напомним, что двойная терапия на основе долутегравира доказала свою эффективность. Более чем шестилетние реальные данные, полученные от людей с ВИЧ, перешедших на двухлекарственные схемы лечения на основе долутегравира, подтверждают эффективность, сравнимую с трехлекарственными схемами, что согласуется с результатами предыдущих клинических испытаний.